Farmacologia dos anti-inflamatórios

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs):

Esse grupo está composto por fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase. Desse modo, inibem a síntese de PG e tromboxanos, mas não inibem a de leucotrienos. Essas enzimas existem em duas isoformas, a COX-1 e a COX-2.

A COX-1 é um enzima constitutiva e desempenha funções de manutenção no organismo, sendo responsável pela produção de PG com funções na homeostasia, como a citoproteção gástrica, agregação plaquetária, regulação do fluxo sanguíneo renal e no início do parto.

Em contraposição, a COX-2 é induzida nas células inflamatórias quando ocorre lesão ou infecção ou quando são ativadas por citocinas inflamatórias (IL-1 e TNF-alfa). Desse modo, essa enzima atua na produção dos mediadores da inflamação.

Tradicionalmente, os AINES inibem ambas isoformas, embora haja variação nos graus dessa inibição. Acredita-se que a reação anti-inflamatória esteja relacionada à inibição da COX-2, enquanto seus efeitos indesejáveis à inibição de COX-1. Entretanto, parece que COX-2 parece ser importante para a cura e para a resolução da inflamação.

Os AINEs inibem a oxidação do AA araquidônico pelas COXs, a qual ocorre em duas etapas: primeiramente, ocorre a dioxigenação do AA (revesível), segudida da hidroxilação dos produtos (irreversível). No geral, os AINEs inibem a primeira etapa e atuam tanto sobre a COX-1, quanto sobre a COX-2, embora a reação sobre a COX-1 ocorra mais precocemente.

Além disso, alguns AINEs podem atuar na remoção de EROS produzidos por neutrófilos e por macrófagos, reduzindo a lesão tecidual.

Dessa forma, os AINEs reduzem os componentes da resposta inflamatória e imunológica em que as PGs atuam, principalmente as derivadas da COX-2. A função do AINEs é, pois, de proporcionar alívio sintomático da dor, do edema e da febre, mas não atua sobre a doença de base.

Os efeitos analgésicos envolvem dores leves e moderadas, especialmente aquelas originadas da inflamação ou da lesão tecidual. Isso se deve à redução de PGs principalmente associadas à COX-2, uma vez que lesões inflamatórias aumentam a atividade da COX-2. que sensibilizam nocioceptores, para mediadores da inflamação como a bradicinina. Em casos de cefaléia, o principal efeito analgésico é a diminuição da vasodilatação cerebral por inibição de PGs vasodilatadoras.

Os efeitos antipiréticos dos AINEs atuam na regulação do termostato hipotalâmico, mas apenas quando a temperatura corporal está elevada. Esse efeito ocorre por inibição de PGs, principalmente por participação da COX-2, a qual é induzida pela IL-1 no hipotálamo.

Os efeitos adversos dos AINEs incluem:

· Distúrbios gastrintestinais: acredita-se que resultem principalmente da inibição da COX-1 gástrica, que atua na produção de PGs (PGE2 e PGI2)com proteção gástrica por inibição da bomba de prótons na secreção de HCL e por estimularem a produção de muco. Desse modo, protegem a mucosa gástrica.

· Efeitos renais: em pacientes suscetíveis, pode ocorrer IRA reversível pela suspensão da terapia. Isso ocorre por diminuição da produção e ação nas células mesangiais de PGI2 e PGE2 envolvidas na manutenção do fluxo sanguíneo. Tal efeito ocorre mais especificamente na vasodilatação mediada por PGE2 em resposta à ação da norepinefrina e da angiotensina II.

· Efeitos cardiovasculares: podem causar elevação da Pa, provavelmente pela inibição da COX-2 na mácula densa renal. Apesar de todos os AINEs acarretarem esse efeito, alguns o exercem em menor grau.

· Asma: pode decorrer da inibição da COX-1 e prevalência da COX-2.

· Menor agregação plaquetária: ocorre em todos os AINEs, mas parece ser menos presentes nos inibidores seletivos da COX-2.

· Rashes cutâneos

A aspirina é um dos AINEs mais conhecidos. Seu uso clinico, atualmente, é principalmente como fármaco cardiovascular pois inibe de forma importante a COX-1 plaquetária (com menor síntese de TXA), de modo a inibir a sua agregação. Apesar de essa função ser comum a todos os AINEs, o efeito da aspirina é mais duradouro, uma vez que a aspirina acetila de forma irreversível a COX-1 e as plaquetas ficam incapazes de realizar sua síntese novamente. Isso significa que uma dose desse fármaco pode inativar uma plaqueta por todo o seu período funcional (cerca de 10 dias). Sua absorção pode ocorrer no estômago, mas é mais bem absorvida no íleo. A intoxicação por seu uso envolve:

· Salicismo: ocorre em superdosagens causando tinido, vertigem, diminuição da audição, náuseas e vômitos. Essa complicação envolve desequilíbrios ácidos básicos por depleção de ATP decorrente da menor fosforilação oxidativa. O aumento de CO2 leva à compensação respiratória, com aumento da excreção renal de HCO3- para remediar a alcalose respiratória. Em doses elevadas o centro respiratório é inibido, de modo a aumentar a concentração de CO2, superposto à perda de HCO3- renal. Esse quadro pode ser complicado pela geração de ácido pirúvico, lático e acetoacético pelo mau funcionamento da fosforilação oxidativa.

· Síndrome de Reye

O paracetamol tem pouco efeito anti-inflamatório, restrito a alguns casos especiais: demonstrou-se que o paracetamol inibe a síntese de PG relacionadas à febre por inibição de PG no SNC, por exemplo, mas não de outras que atuam na inflamação. Seu efeito analgésico é significativo. Não compartilha os efeitos gástricos e plaquetários adversos dos AINEs e inibe preferencialmente a COX-2

O ibuoprofeno é um anti inflamarório fracamente seletivo para a COX-1 e o diclofenaco o é para a COX-2.

ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS:

Os glicocorticóides podem ser endógenos ou exógenos e possuem mecanismos de ação semelhantes.

Na forma endógena, é produzido pelo córtex da suprarrenal (a medula secreta catecolaminas). O córtex é dividido em zona glomerulosa (mais externa), fasciculada e reticular, as quais produzem, respectivamente mineralocorticóides, glicocorticóides e hormônios esteroidais.

Os mineralocorticóides regulam o balanço hídrico, sendo a aldosterona o principal. Entretanto, os glicocorticóides influenciam nesse balanço por possuir a mesma ação da aldosterona nos receptores de mineralocorticóides. Além disso, afetam o metabolismo de carboidratos, proteínas e possuem propriedades anti-infamatórias e imunossupressoras.

O eixo hipotálamo-hipófise regula a sua produção, pela liberação de CRF que estimula a ACTH a agir na adrenal. Sua produção e secreção obedece um ritmo circadiano e tem o colesterol como precursor.

Seu mecanismo de ação envolve a sua ligação a receptores nucleares. Nessa ligação, pode ativar eventos transducionais no citosol, culminando na produção de anexina-1, a qual inibe a movimentação leucocitária.

Por serem lipofílicos, entram na célula poe difusão simples.

Seus efeitos sistêmicos relacionam-se à redução da captura e utilização da glicose e aumento da gliconeogênese podendo levar à hiperglicemia. Concomitantemente, há o armazenamento de glicogênio por aumento da secreção de insulina. Há redução da síntese proteica, com maior catabolismo e consequente perda de musculatura. Somado a isso, permitem a ativação de uma lipase dependende de AMPc. Por fim, tendem a produzir um balanço negativo de cálcio por reduzirem a sua absorção no TGI e causarem maior excreção deste. Essa característica pode contribuir para a osteoporose. Em concentrações não fisiológicas atuam em receptores de mineralocorticóides, levando à retenção de sódio e perda de potássio.

Glicocoticóides endógenos mantêm um tônus anti-inflamatório de baixo grau e os exógenos podem inibir tanto as respostas imediatas, quando as de fase tardia da inflamação, podendo reverter qualquer reação inflamatória. Isso ocorre, pois podem modificar a expressão gênica, principalmente a relacionada à COX. Como consequência, não ocorre a produção de PGs.

Seu efeito nas células envolve:

· Menor recrutamento e ativação de neutrófilos, macrófagos e mastócitos

· Redução da transcrição gênica de moléculas de adesão e de citocinas

· Redução da ativação, da expansção clonal e da diferenciação de Ths

· Redução da ação de fibroblastos (compromete o reparo)

· Redução na atividade de osteoblastos e aumento na de osteoclastos

Seu efeito nos mediadores químicos evolve:

· Menor produção de PGs

· Redução na produção de IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 e TNF por inibição da transcrição gênica

· Redução do complemento no plasma

· Redução na produção de NO

· Reduçaõ da liberação de histamina por basófilos

· Redução na produção de IgG

· Aumento da síntese de IL-10 e anexina-1 (anti-inflamatórios)

Os glicocorticóides, sejam endógenos, sejam exógenos, exercem efeito de retroalimentação negativa na secreção de CRF e ACTH. Por isso, a administração de glicocorticóides exógenos pode levar à atrofia da suprarrenal. Seu uso prolongado pode causar supressão da resposta a infecçções ou lesões, prejudicando a cicatrização, podem causar osteoporose (menor abs. de cálcio e maior excreção, com aumento da atividade de osteoclastos e menor de osteoblastos), podem levar à hiperglicemia (pode evoluir para o diabetes), causam desgaste e atrofia musculates, em crianças inibe o GH prejudicando o crescimento, etc.

A suspensão do tratamento deve ser feita de modo progressimo de “desmame”, devido à possibilidade da atrofia suprarrenal pela interrupção do eixo HPA.