ANTIVIRAIS

Visão geral

Os vírus são incapazes de reproduzir-se fora das células hospedeiras. Na vida livre, chamam-se vírions. Este, consiste em fragmentos de DNA ou RNA envolto pelo capsídeo e seu conjunto com o ácido nucléico forma o nucleocapsídeo. Alguns vírus podem apresentar um envelope extra adquirido do hospedeiro, de origem lipoproteica com antígenos virais. Além disso, alguns vírus contêm enzimas que iniciam a replicação na célula do hospedeiro.

Na ligação com a célula, primeiramente, o capsídeo interage com receptores de membrana. Após essa ligação, o complexo vírus-receptor entra por endocitose na célula, onde a sua capa é removida por enzimas do hospedeiro. Entretanto, alguns vírus fogem dessa rota, de modo que progridem na célula. Nesse momento, o ácido nucléico viral usa o sistema celular para síntese de novos vírus.

A replicação do DNA vírus ocorre por transcrição do RNAm catalisada pela RNA-polimerase, após a entrada de seu DNA no núcleo. Em seguida, há a translação do RNAm em proteínas virais. Depois da montagem das proteínas da capa em torno do DNA, os vírions são liberados por brotamento ou lise celular.

A replicação no RNA vírus ocorre pela síntese do RNAm por enzimas próprias, ou seu RNA funciona como RNAm. No hospedeiro, esse RNA sofre tradução, com a montagem do vírus. Este é liberado pelos mesmos mecanismos. Normalmente o núcleo da célula não está envolvido no processo.

Nos retrovírus a transcriptase reversa forma DNA a partir de RNA. Esse DNA é integrado ao genoma hospedeiro, formando o provírus. Este sofre transcrição em novo genoma RNA viral e translação em proteínas virais, formando os vírus liberados por brotamento. Esses vírus possuem a capacidade de permanecerem latentes.

O corpo tem como primeira defesa a barreira epidérmica. Caso o vírus penetre o organismo, as respostas inatas e adaptativas são acionadas. A célula infectada apresenta na superfície antígenos virais e MHC I, reconhecidos pelos LT, que a destroem. Isso ocorre por liberação de perforinas e granzimas ou pelo receptor Fas de morte, na apoptose. OA apoptose também pode ser acionada pelo TNF-alfa. Há, ainda, ação de NKs.

Na célula hospedeira, genes silenciadores podem proteger o vírus, pois o gene codificador de RNA é silenciado, interrompendo a replicação.

As estratégias fugir das defesas são:

· Subversão da resposta imunológica: por inibição da síntese de citocinas, como INF-gama, IL-1 e TNF-alfa, que coordenam a resposta imunológica. Podem também expressar pseudoreceptores que se ligam a essas citocinas e impedem a sua ação nas células-alvo.

· Evasão imunológica e dos NK: esse processo pode ocorrer por interferência nos marcadores protéicos de superfície celular, como peptídeos antigênicos e MHC I. Desse modo, os vírus não são detectados. Pode haver também interferência na via apoptótica, devido à sua subversão. Alguns vírus fogem dos NK por expressão de um MCH I homólogo, o qual é semelhante ao real e pode enganar essas células.

A maioria dos agentes antivirais é efetiva quando o vírus está se replicando, são eles:

Nome

Grupo

Ação

Efeitos

Adversos

Administração

Metabolismo

Aciclovir

Inibidor da

DNA-polimerase

Convertido a monogosfato pela timidina quinase viral em células infectadas. O monofosfato é convertido pelas quinases do hospedeiro em trifosfato inibidor da DNA-polimerase

Inflamação local, náusea, cefaléia e encefalopatia

Oral, IV ou

tópico

Rim (filtração

e secreção)

Zidovudina

(primeiro

no uso para

combater o

HIV)

Inibidor da transcriptase reversa análogo a nucleosídeos

Fosforilada por enzimas do hospedeiro para originar a 5’trifosfato que compete pela síntese do DNA proviral

Alterações no TGI, sanguíneas, efeitos no SNC e acidose lática

Oral e IV

Fígado e rim (20%)

Nevirapina

E Efavirenz

(usada no combate ao HIV)

Inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo

Se ligam à enzima inativando-a. Podem, induzir, suprimir ou atuar como substrato do sistema P450

Exantema

Oral

Fígado

Ritonavir, Amprenavir, etc

(usada no combate ao HIV)

Inibidor da protease

O RNAm do provírus origina poliproteínas que são convertidas por proteases virais em proteínas estruturais e funcionais. O inibidor liga-se ao local de clivagem. Utilizados combinados.

Alterações no TGI, sanguíneas, efeitos no SNC

E hiperglicemia

Oral

Fezes e rins (10%)

Zanamivir e

Oseltamivir

(contra a gripe)

Inidor de neuraminidase e da desmontagem do capsídeo

Impede a ruptura das ligações entre a capa e o ácido siálico do hospedeiro para a entrada do RNA viral no núcleo

Alterações no TGI

Pó para inalações e oral, respectivamente

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Enfurvidita

(usada no combate ao HIV)

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Inibe a fusão do HIV ao hospedeiro

Sintomas gripais, cefaléia, tontura, alterações de humor, hipersensibilidade e Alterações no TGI

Injeção subcutânea

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Ratelgravir

(usada no combate ao HIV)

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Inibe a integrase do HIV (enzima que integra o DNA viral ao hospedeiro)

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Maraviroque

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Agonista do receptor da quimiocina

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Imunoglobulina

Biofarmacológico

Anticorpos contra o vírus

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Palivisumabe

Biofarmacológico

Anticorpo monoclonal direcionado a uma glicproteína

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IM

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Interfereons

Biofarmacológico

Proteína indutível moduladora da resposta imune

Febre, lassidão, cefaléia, mialgia, depressão da MO, rashes

IV

Tribavirina

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Altera os reservatórios dos nucleosídeos virais interferindo na síntese de RNAm

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Aerossol ou oral

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OBS: a neuraminidase é uma proteína transmembrana viral. A infecção de RNA vírus começa pela ligação da hemaglutinina viral aos resíduos neuramínico do hospedeiro . Então o vírus entra na célula por endocitose, onde o endossomo sofre acidificação por influxo de H+ por um canal iônico M2. Isso facilita a desmontagem da estrutura viral permitindo a entrada do RNA no núcleo do hospedeiro. Os vírus formados deixam o hospedeiro por brotamento. Isso é promovido pela neuraminidase através da ruptura das ligações entra a capa e o ácido siálico.

O tratamento contra o HIV usa duas classes de antivirais, os inbidores da transcriptase reversa (TR) e os inibidores da protease, os quais são freqüentemente usados em combinação (HAART): geralmente envolve dois Inibidores nucleosídeos da TR com um inibidor não nucleosídeos da TR ou com dois inibidores de protease. Esse tratamento inibe a replicação viral com redução da sua presença no plasma, aumentando a sobrevida do paciente. O vírus não é erradicado, mas permanece latente no genoma das células T. No momento não há resistência cruzada entre esses fármacos. Em mulheres grávidas utiliza-se o tratamento isolado com Zudovudina.