ENDOMETRIOSE

1. Definição

Endometriose é definida como a presença de tecido endometrial funcionante (estroma e/ou glândulas) localizado fora da cavidade uterina. É uma doença progressiva que se inicia com a formação de pequenas pápulas, que se tornam gradualmente vermelhas, marrons, brancas, acinzentadas e, finalmente, pretas (hemossiderina de resíduos menstruais não expelidos). Podem ocorrer adesões com outros órgãos e até em casos mais complexos, a “pelve congelada”. Atinge entre 10 – 15% da população feminina.

Etiologicamente, têm sido propostas quatro mecanismos responsáveis pela ocorrência da endometriose: menstruação retrógrada, propagação linfática e/ou vascular, metaplasia celômica e teoria da indução.

2. Fisiopatologia

2.1. Teoria da menstruação retrógrada – propõe que haja disseminação endometrial por meio das tubas uterinas, até atingir a cavidade abdominal, por meio de um movimento de refluxo decorrente de hiperistalse e disperistalse uterina. Assim, o endométrio disseminado sofreria implantação por meio de adesão e invasão do tecido na cavidade e subsequente angiogênese. Defeitos anatômicos que obstruam as vias de saída do sistema reprodutivo podem colaborar para a menstruação retrógrada.

2.2. Teoria da propagação linfática e/ou vascular – embasada, por exemplo, em casos de implantes retroperitoneais.

2.3. Teoria da metaplasia celômica – é possível que órgãos (p.ex. ovários) derivados do epitélio celômico sejam afetados pela migração de células endometriais (proveniente dos ductos mullerianos, também do celoma), bem como o peritônio. Este, por ser bastante mitóticamente ativo.

2.4. Teoria da indução – hipótese de que algumas substâncias, fatores hormonais e/ou biológicos (exógenos ou endometriais) podem induzir a diferenciação de células indiferenciadas em tecido endometrial.

2.5. Teoria imunológica – resposta imunológica alterada ao tecido endometrial ectópico favorecendo seu implante e perpetuação

integrinas – metaloproteases – VEGF

O tecido endometrial é altamente dependente de hormônios, em especial os estrogênios (por isso, a menarca precoce pode estar relacionada com a patologia), como causador e mantenedor: os implantes endometriais expressam altos níveis de aromatase (ausente no endométrio normal) e 17-beta-hidroxiesteóide-desidrogenase 1 (respectivamente, convertem androstenidiona em estrona a estradiol). Por outro lado, são deficientes em 17-beta-hidroxiesteóide-desidrogenase 2, inativadora de estrogênio. No endométrio normal, essa enzima responde ao estímulo de progesterona e é bastante expresso. Assim, mantém seu ambiente com altos níveis de estrogênio de efeito autócrino.

No estroma do endométrio normal e nos implantes endometrióticos, a aromatase tem sua atividade induzida pela PGE2, e também é estimulada pelo estradiol produzido em consequência da sua ação enzimática (feedback positivo). Assim a PGE2 aumenta os níveis de COX-2 nos implantes, podendo estar associado à dismenorréia e cria-se um ciclo de retroalimentação positiva da endometriose.

É possível que na endometriose as células de defesa como macrófagos, NK e linfócitos estejam disfuncionais para eliminarem os implantes: aqui, por exemplo, foram encontradas quantidades de macrófagos aumentadas. Esses macrófagos, no entanto, parecem ter efeito estimulador sobre o tecido endometriótico. Do mesmo modo, relata-se deficiência na citotoxicidade de células NK. Os linfócitos no líquido peritoneal também estão aumentados e com a citotoxicidade disfuncional.

Há também relatos de alterações humorais, com presença de IgG e IgA contra os tecidos endometrial e ovariano, sugerindo que a endometriose possa ser uma doença auto-imune (que poderia justificar a menor fertilidade em decorrência das baixas taxas de implantação em FIV). Algumas citocinas também estão elevadas, como a IL-8, IL-6 e IL-1beta. O VEGF também está mais expresso, tendo em vista a necessidade do tecido endometriótico de se implantar, receber nutrição e eliminar e difundir substâncias.

Evidencia-se padrões hereditários familiares para a doença, mas sem um padrão mendeliano. Muito provavelmente seja resultado de atributos multifatoriais: alguns genes possuem mutações e polimorfismos associados à endometriose, como é o caso do EMX2 (superexpresso) e do PTEN (associado á malignização, pois é um supressor tumoral).

3. Classificação

A endometriose é classificada em graus, de acordo com a sua extensão, grau de invasão e permite descrever a morfologia das lesões (branca, vermelha, acinzentada e preta). A American Society of Reproductive Medicine propôs uma classificação que estabelece quatro estágios da doença: mínima (estádio I), média (estádio II), moderada (estádio III) e grave (estádio IV). Embora essa classificação seja útil para estabelecer a severidade da doença, continua insatisfatória, pois dá ênfase à fertilidade enquanto não tem relação com o grau de dor.

Essa classificação também é insuficente para implantes em locais como o intestino e para realizar o estadiamento da doença.

Os locais mais acometidos são: ovário, tubas, ligamento uterossacral, fundo de saco posterior e anterior e peritônio pélvico. Pode haver também em: bexiga, intestinos, pericárdio,cicatriz umbilical, pleura,etc.

Tipos de endometriose

Doenças de bom prognóstico

• Doença bem diferenciada – epitélio tópico e ectópico semelhantes – responde bem a tratamento hormonal
• Doença estromal –

Doenças de mau prognóstico

• Doença indiferenciada – potencial mais agressivo, infiltrativo – má resposta a tratamento clínico
• Doença mista – dificuldade de manejo clínico

Sítios de acometimento

• peritônio pélvico
• FSP + LUS
• superfície dos ovários
• parênquima ovariano (endometrioma) – “cisto achocolatado”
• retossigmoide
• bexiga

4. Sinais e sintomas:

Pacientes podem apresentar diversos sintomas ou serem assintomáticas, sem que isso haja relação com o grau da doença. Frequentemente, os sintomas são: dismenorréia, dor pélvica crônica, infertilidade, dispaurenia (relacionado a implante no ligamento uterossacral e no fundos de saco retovaginal), disúria, dor defecatória e até obstruções intestinal e uretral.

A dor na endometriose tem como causa o aumento da COX-2 pela PGE2 superexpressa, bem como por citocinas pró-inflamatórias produzidas pelo endometrioma (como a IL-1 superexpressa) e pela invasão neuronal dos implantes. Isso pode torná-los mais sensíveis à sensibilização, pois possuem suprimento sensorial e simpático.

5. Infertilidade:

A endometriose pode ser uma causa de infertilidade à medida em que compromete a captação e o transporte do ovócito pelas tubas com aderências. Pode também estar a falhas nas funções ovarianas e imune.

Em relação às funções ovarianas comprometidas, é possivel que a foliculogênese seja deficiente, com redução da competência e desenvolvimento dos ovócitos. As alterações imunes possibilitam comprometimento na implantação por anomalias endometriais, provavelmente.

Além disso, os macrófagos e linfócitos superexpressos nessas mulheres podem atuar contra os espermatozóides, dificultando o processo de fecundação.

O grau da endometriose não define o nível de fertilidade feminina, mas na doença moderada e grave, tem-se alterações anatômicas importantes no sistema reprodutivo feminino.

6. Exame físico:

À inspeção, é raro ver alterações nas pacientes com endometriose (p.ex. implantação perineal e pode haver lesões em colo uterino). Ao exame bimanual, pode haver nodulações e maior sensibilidade na região do ligamento uterossacral, bem como massas anexiais císticas sugestivas de endometrioma ovariano. No mais, o exame físico é bastante inespecífico.

7. Exames complementares:

O exames laboratoriais mais comuns incluem diagnóstico diferencial para outras patologias, como: hemograma completo, dosagem de beta-hCG,urina tipo I, etc. Especificamente para diagnóstico de endometriose, utiliza-se a doasem de CA-125 sérico (mais usado) e o CA-19-9, relacionados positivamente ao grau da doença e são mais fidedigno para os estágios III e IV. Outros marcadores incluem , a IL-6 e o TNF-alfa.

Para visualizar as lesões, é comum realizar-se a ultrassonografia transabdominal e/ou transvaginal. Esse exame possibilita uma boa visualização das lesões e avaliação dos sintomas, além de excluir outras causas de dor pélvica. Entretanto, é pouco eficiente para detectar endometriose superficial e aderências endometrióticas.

O método mais usado (padrão ouro) é a videolaparoscopia, pois permitem a visualização direta e o tratamento da doença. Permite ver diferenças na coloração dos implantes, em seus formatos e no grau de invasão.

A TC pode ser útil para implantes intestinais. RM é uma opção para identificar nódulos pequenos, sendo em T1 uma massa com alta intensidade de sinal e em T2, com tendência para sinais de baixa intensidade.

É rara a necessidade de confirmação por biópsia.

8. Tratamento:

O tratamento da endometriose deve levar em conta os objetivos da paciente. Isto é, o desejo de manter a fertilidade, a necessidade de auxílio à concepção, o manejo da dor, etc. Também deve-se considerar o grau da patologia

Pode ser farmacológico ou cirúrgico.

8.1. Farmacológicos:

Uma opção terapêutica é o tratamento expectante, em especial para mulheres assintomáticas e com sintomas leves. Tal método não auxilia no aumento da fertilidade.

O manejo da dor pode ser feito, tradicionalmente por: AINEs (inibição da COX), COCs, progestágenos, androgênios, agonistas do GnRH, antagonistas do GnRH e inibidores da aromatase.

Como benefícios ao tratamento da endometriose, os COCs inibem a secreção de gonadotrofinas, reduzindo o fluxo menstrual e decidualizando os implantes, bem como reduz a expressão de fibras nervosas nestes.

Os prosgestágenos possuem efeito antagônico ao estrogênio endometrial, causando decidualização e atrofia deste. De modo semelhante aos COCs, inibem a secreção de gonadotrofinas e a expressão de fibras nervosas nos implantes. Podem ter uso oral ou em DIU.

Os androgênios suprimem o LH, suprimindo a ovulação, ao mesmo tempo em que ocupa sítios receptores em globulinas transportadoras e se liga a receptores de testosterona e de progesterona. Isso cria um estado hipoestrogênico e hiperandrogênico indutor de atrofia endometrial e dos implantes. Seus efeitos colaterais incluem acne, aumento do LDL, aumento das enzimas hepáticas, voz mais grave, etc.

Os agonistas do GnRH atuam de maneira contíua, de modo que não há estímulo à secreção de gonadotrofinas (necessita um fluxo pulsátil) e consequente suspensão da esteroidogênese ovariana. Isso remove o estímulo aos implantes e cria um estado de pseudomenopausa.

Os antagonistas do GnRH suprimem diretamente produção de gonadotrofinas.

8.2. Cirúrgico:

Envolve principalmente a remoção de adesões, de lesões e de endometriomas. O padrão-ouro é a videolaparoscopia. É útil no manejo da dor e no tratamento de infertilidade (restauração da anatomia, por exemplo) . O tratamento definitivo cirúrgico consiste na histerectomia com salpingo-ooforectomiabilateral.

Em casos de dor crônica persistente pode-se ressecar ou fazer ablação de nervos uterinos e/ou pré sacrais.